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解決方案 » 基因治療解決方案

概覽

從初始的靶基因發(fā)現(xiàn)到候選基因藥物的篩選和優(yōu)化，從臨床前研究和IND申報(bào)到臨床階段的大規(guī)模生產(chǎn)，圍繞基因療法開發(fā)流程，金斯瑞打造全流程、靈活的試劑和服務(wù)解決方案，全程為您的療法開發(fā)保駕護(hù)航，助力每一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)的突破。

基因治療的優(yōu)勢(shì)

為傳統(tǒng)療法無(wú)效、難治的疾病提供了新的治療選擇
根源治療疾病，單次治療帶來(lái)長(zhǎng)期療效:
基因治療直接靶向DNA，通過(guò)對(duì)DNA的調(diào)控來(lái)改變蛋白質(zhì)的性狀，實(shí)現(xiàn)從源頭上治療
獨(dú)特作用機(jī)制促成研發(fā)優(yōu)勢(shì):
直接靶向DNA發(fā)揮作用，對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

解決方案

AAV載體引入新的基因

CRISPR糾正致病基因

基因療法開發(fā)流程

靶基因發(fā)現(xiàn) 1

候選藥物篩選和優(yōu)化 2

臨床前研究 3

臨床試驗(yàn) 4

靶基因發(fā)現(xiàn)

了解疾病機(jī)制：

通過(guò)全基因組范圍基因敲除gRNA文庫(kù)來(lái)篩選和識(shí)別與疾病相關(guān)的靶基因。并且結(jié)合生物信息學(xué)方法，分析疾病相關(guān)的基因組信息，充分了解致病機(jī)制和疾病發(fā)展的過(guò)程。

目標(biāo)基因驗(yàn)證：

為了驗(yàn)證疾病相關(guān)的目標(biāo)基因，研究人員使用細(xì)胞的模型、表型模型、IHC、FACS 和 WB 等技術(shù)手段，來(lái)驗(yàn)證目標(biāo)基因如何參與特定疾病發(fā)展。

基因測(cè)序和分析

靶基因篩選

CRISPR gRNA 文庫(kù)

靶基因驗(yàn)證

靶基因參與 & 生物標(biāo)記物分析

候選藥物篩選和優(yōu)化

候選藥物識(shí)別、篩選和優(yōu)化：

基因治療藥物開發(fā)的過(guò)程，最核心的是基因治療載體的設(shè)計(jì)和制備，該載體中攜帶新的基因或者基因編輯工具，目的是修改、替換或滅活所篩選到的靶基因。首先，科學(xué)家篩選出可能成藥的載體，然后就是對(duì)載體進(jìn)行優(yōu)化：提高遞送效率、提高GOI 的表達(dá)量、減少免疫反應(yīng)、降低脫靶率，在達(dá)到治療效果的同時(shí)，確保患者安全。

AAV衣殼設(shè)計(jì)

GOI 表達(dá)量?jī)?yōu)化

sgRNA&HDR模板設(shè)計(jì)

mRNA 設(shè)計(jì)

臨床前研究

臨床前研究及IND申請(qǐng)：

當(dāng)開發(fā)并優(yōu)化完成基因療法所用載體后，在臨床前階段，就會(huì)開展非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的體內(nèi)研究，獲取包括藥物療效、毒性和藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 等數(shù)據(jù)。臨床前研究后，將對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)估，并決定該藥物是否能進(jìn)行人體試驗(yàn)。
當(dāng)基因藥物進(jìn)入人體臨床階段，藥監(jiān)部門要求在 IND 申請(qǐng)中提交大量詳實(shí)的數(shù)據(jù)和計(jì)劃，包括動(dòng)物研究數(shù)據(jù)、制造信息 (CMC)、臨床方案和任何先前人體研究的數(shù)據(jù)等等。

臨床前研究

臨床前級(jí)別 sgRNA^Hot
臨床前級(jí)別 HDR基因敲入模板^Hot
臨床前級(jí)別質(zhì)粒
臨床前級(jí)別 mRNA ^New
GMP Cas9核酸酶

IND Support

CRISPR sgRNA IND整體方案 ^Hot
HDR基因敲入模板 IND整體方案 ^Hot
mRNA臨床申報(bào)整體方案
質(zhì)粒臨床申報(bào)整體方案
AAV臨床申報(bào)整體方案

臨床試驗(yàn)

監(jiān)測(cè)患者治療過(guò)程中藥物的安全性和有效性：

臨床階段主要評(píng)估基因治療藥物對(duì)于健康志愿者和患者的安全性和有效性，在臨床用藥期間研究人員將評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)、吸收、代謝等對(duì)身體的影響，以及安全劑量范圍內(nèi)的副作用。此外，影響臨床試驗(yàn)的有多重因素，包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性、試驗(yàn)成本和實(shí)施問(wèn)題等。

IND Phase I Phase II Phase III BLA Commercial

GenCRISPR cGMP sgRNA^HOT
GMP Cas9 核酸酶
GMP GenExact? ssDNA & GenWand? dsDNA^HOT
GMP Benz-Neburase? 全能核酸酶
mRNA Clinical GMP級(jí)生產(chǎn)
GMPro 質(zhì)粒生產(chǎn)		GMP 質(zhì)粒生產(chǎn)
Clinical GMP AAV生產(chǎn)		GMP AAV Vector

合作伙伴

戰(zhàn)略合作！金斯瑞 GMP sgRNA支持北恒生物通用型CAR T申報(bào)

2022年3月17日，北恒生物CTA101斬獲通用型CAR-T新藥臨床研究批件。金斯瑞依托20年化學(xué)合成核酸原料的豐富經(jīng)驗(yàn)，為北恒生物提供匹配臨床研究與申報(bào)要求的基因編輯關(guān)鍵試劑原料sgRNA、定制化質(zhì)控檢測(cè)和專業(yè)的技術(shù)支持。

提供匹配臨床研究與申報(bào)要求的
基因編輯關(guān)鍵原料sgRNA

擬合作制定基因細(xì)胞治療領(lǐng)域關(guān)鍵
原材料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用

靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

臨床前開發(fā)

臨床試驗(yàn)
申請(qǐng)

臨床研究

靶點(diǎn)篩選靶點(diǎn)功能驗(yàn)證

動(dòng)物體內(nèi)藥效/ 安全性藥理毒理

IIT

臨床

QMS

ISO9001

sgRNA 設(shè)計(jì)工具
Easy Edit sgRNA
SafeEdit sgRNA
eSpCas9 Ultra
GenExact ssDNA
GenWand dsDNA
GenCircle dsDNA

GMP-like

臨床前級(jí) sgRNA
臨床前級(jí)GenExact ssDNA
臨床前級(jí)GenWand dsDNA

cGMP

GMP sgRNA
GMP eSpCas9 Ultra
GMP GenExact ssDNA
GMP GenWand dsDNA

豐富的經(jīng)驗(yàn)：成功交付48+批次GMP sgRNA支持CGT企業(yè)中美或中歐臨床申報(bào)
嚴(yán)格的質(zhì)控：10+項(xiàng)定制化QC可選，高靈敏NGS檢測(cè)sgRNA序列正確性，專利QC技術(shù)
定制化質(zhì)量研究項(xiàng)目：為申報(bào)制定的質(zhì)量研究項(xiàng)目，有機(jī)殘留、超長(zhǎng)截短序列分析、長(zhǎng)期穩(wěn)定性等
IND申報(bào)支持：提供符合CDE申報(bào)要求的生產(chǎn)環(huán)境、文件記錄、申報(bào)資料

合規(guī)基因合成——基因合成的數(shù)據(jù)完整性保證

服務(wù)		內(nèi)容
基因合成服務(wù)		基因合成，克隆，質(zhì)粒抽提；獨(dú)立生產(chǎn)流程；交付4μg凍干質(zhì)粒DNA（低拷貝1μg凍干質(zhì)粒DNA）儀器、試劑與耗材、操作時(shí)間、操作人員等信息完整可追溯
文件提供		提供真實(shí)、完整、可追溯的實(shí)驗(yàn)記錄，符合IND批報(bào)要求交付紙質(zhì)實(shí)驗(yàn)報(bào)告
其他		配合客戶進(jìn)行內(nèi)部現(xiàn)場(chǎng)審核/外部專人送審實(shí)驗(yàn)設(shè)備定期進(jìn)行IOPQ 獨(dú)立管理每個(gè)客戶的相關(guān)實(shí)驗(yàn)資料信息

合規(guī)性基因合成

AAV-ITR質(zhì)粒構(gòu)建及測(cè)序——保證ITR序列穩(wěn)定和放行結(jié)果的可靠
ITR是什么？
反向末端重復(fù)序列 (ITR)：腺相關(guān)病毒 (AAV) 穿梭質(zhì)粒完整性的關(guān)鍵要素；

ORF的2端，帶有高GC含量的回文序列（ITR 序列，含145 個(gè)堿基），形成不穩(wěn)定的發(fā)夾結(jié)構(gòu)；

特殊結(jié)構(gòu)導(dǎo)致在質(zhì)粒轉(zhuǎn)化和擴(kuò)增過(guò)程中，ITR序列經(jīng)常部分丟失，當(dāng)ITR 序列丟失嚴(yán)重時(shí)，會(huì)導(dǎo)致AAV包裝失敗，產(chǎn)量降低；
金斯瑞的AAV ITR Guarantee方案：

1 專利重組菌株 >>

2 優(yōu)化抽提工藝 >>

3 獨(dú)特的測(cè)序方法
- 專利的重組菌株GenITRv1，提高了在質(zhì)粒轉(zhuǎn)化和抽提過(guò)程ITR序列完整性；
- 獨(dú)特的測(cè)序方法，克服ITR序列高GC含量和復(fù)雜結(jié)構(gòu)引起的測(cè)序終止問(wèn)題，提高QC效率和質(zhì)粒放行結(jié)果的真實(shí)可靠性；
精準(zhǔn)突變文庫(kù)構(gòu)建—— AAV衣殼蛋白設(shè)計(jì)優(yōu)化
AAV載體目前面臨一些挑戰(zhàn)

AAV載體目前面臨一些挑戰(zhàn)：包裝容量較低、特定組織或細(xì)胞的靶向性不佳、部分血清型的產(chǎn)量較低等，這些問(wèn)題都亟需解決。
針對(duì)常AAV血清型，在分析其衣殼結(jié)構(gòu)、侵染過(guò)程、體內(nèi)代謝等方面后，通過(guò)理性設(shè)計(jì)的策略改造衣殼，提高AAV轉(zhuǎn)導(dǎo)率和靶向特異性。
常用方法是在衣殼蛋白的特定位置進(jìn)行插入和突變修飾。比如對(duì)接觸靶細(xì)胞的AAV衣殼蛋白的特定氨基酸進(jìn)行突變，提高其對(duì)特定靶器官和細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。

AAV 衣殼蛋白精準(zhǔn)突變文庫(kù)構(gòu)建流程：
文庫(kù)設(shè)計(jì)

針對(duì)AAV衣殼蛋白的核酸編碼序列，將特定幾個(gè)氨基酸位點(diǎn)或整個(gè)蛋白序列內(nèi)的連續(xù)位點(diǎn)，突變成另外的19/20種氨基酸，形成多核酸序列文庫(kù)

根據(jù)不同表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行定制化密碼子優(yōu)化，能夠定制化每個(gè)突變位置不同密碼子分布率，杜絕非預(yù)期的或終止密碼子的引入問(wèn)題
半導(dǎo)體精準(zhǔn)引物池合成

基于半導(dǎo)體，通過(guò)嚴(yán)格的電壓/電流控制確保整個(gè)過(guò)程精準(zhǔn)控制,高達(dá)99%?的序列覆蓋率

沒有序列限制,??每張芯片可以合成超過(guò)90,000 條引物,?合成長(zhǎng)達(dá)170堿基的引物
質(zhì)粒文庫(kù)

精準(zhǔn)突變文庫(kù)服務(wù)采用二代測(cè)序(Next Generation Sequencing, NGS)技術(shù)驗(yàn)證文庫(kù)質(zhì)量，承諾文庫(kù)覆蓋率達(dá)90%以上

GenScript提供科研級(jí)、工業(yè)級(jí)和臨床前級(jí)別質(zhì)粒DNA抽提服務(wù)，和質(zhì)粒定制化的QC

基因治療技術(shù)資源

靶基因發(fā)現(xiàn)
候選藥物篩選和優(yōu)化
臨床前研究
臨床試驗(yàn)

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