新藥發現的挑戰和潛力

細胞膜不僅是細胞的邊界，也是細胞與外部環境進行物質交流的通道。嵌入于細胞膜內的膜蛋白在維持許多細胞功能方面起著關鍵作用，包括：信號轉導、細胞完整性、細胞內和細胞外運輸以及細胞間通訊。鑒于其在細胞通訊以及分子離子跨細胞膜運輸中的重要性，膜蛋白成為了制藥行業研究中最大一類的可成藥靶點。目前約有三分之二的治療分子以一種或多種膜蛋白為靶點，但這些只占潛在靶點的7%。藥物發現中的新靶點出現的速度快于其篩選和試驗速度，而膜蛋白依然是新藥發現項目中的關注重點。

膜蛋白表達面臨的挑戰

研究膜蛋白的結構和功能以便鑒定和優化藥物給實驗室帶來了一系列獨特的挑戰。首先，膜蛋白的結構構象在很大程度上取決于與細胞脂質膜的相互作用。跨膜蛋白特有三個不同的區域，包括：

全部三個區域協同作用，負責1）感測并啟動響應外部環境的信號，或2）控制跨細胞膜的物質交換。盡管細胞膜具有流動性，但膜蛋白在細胞膜內的排列方向保持不變。因此，跨膜蛋白的胞外結構域始終處在細胞外，而胞內段始終處在細胞內。

由于膜蛋白需要與細胞膜緊密聯系，因此在異源系統中表達膜蛋白具有挑戰性。重組膜蛋白的細胞表達通常會因為跨膜段的疏水性而導致蛋白質聚集和錯誤折疊。使用活細胞系統或來源于細胞的細胞膜制劑可幫助確保膜蛋白的結構穩定性，但這些方法的應用受到目標蛋白濃度低、受體異質性和脂質污染物的限制；所有這些限制因素都會造成靈敏度低和實驗差異大。

膜蛋白的抗體生產面臨的挑戰

能夠識別出膜蛋白構象依賴性表位的抗體在藥物開發的多數階段內都是極有價值的工具。由于它們能夠結合對功能至關重要的受體區域或檢測細胞表面的蛋白質，因此可用于治療或診斷目的。遺憾的是，使用傳統方法來生產針對多跨膜蛋白的抗體（如G蛋白偶聯受體，GPCR）難度極大。

主要原因有以下三類：

• 絕大多數表位對細胞膜的結構和純化有要求。通過將細胞膜剔除來獲得純凈物質的策略通常會造成蛋白質變性并破壞表位；雖然用表達相關蛋白質的整個細胞進行免疫可以避免這一問題，但會大大降低對非純蛋白質混合物的免疫反應。
• 抗原表位由不連續的小片段組成，由于這些片段無法折疊或組裝在一起，這給標準的多肽或重組蛋白技術帶來極大障礙。
• 膜蛋白的表達往往導致蛋白質含量極低，因此很難生產出足夠的免疫材料，而且非常耗時。

金斯瑞為膜蛋白抗體發現提出創新策略

作為抗體生產領域的先鋒和領導者，金斯瑞擁有經驗豐富的抗體團隊。金斯瑞團隊將多年的深度優化和最先進的技術相結合，建立了一個完善的膜蛋白抗體開發平臺，用于生成針對膜蛋白的特異性抗體結合劑和功能活性抗體。經過適當的靶點分析以后，我們的抗體專家將建議出定制的抗體生產方案，充分利用我們的一系列創新策略，成功實現膜蛋白抗體生產。金斯瑞在針對單跨膜蛋白（即免疫檢查點家族成員）和多跨膜蛋白（即GPCR家族成員和離子通道）制備治療性抗體先導物和工具抗體方面擁有豐富的經驗和成功案例。詳情如下。

膜蛋白的相關服務

對于膜蛋白表達和純化，可查看金斯瑞在3類表達系統（細菌、昆蟲、和哺乳動物表達系統）中提供的重組蛋白表達服務。 對于膜蛋白抗體開發，可查看金斯瑞的定制單克隆和多克隆抗體開發包。

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