新藥發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)和潛力

細胞膜不僅是細胞的邊界，也是細胞與外部環(huán)境進行物質(zhì)交流的通道。嵌入于細胞膜內(nèi)的膜蛋白在維持許多細胞功能方面起著關(guān)鍵作用，包括：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞完整性、細胞內(nèi)和細胞外運輸以及細胞間通訊。鑒于其在細胞通訊以及分子離子跨細胞膜運輸中的重要性，膜蛋白成為了制藥行業(yè)研究中最大一類的可成藥靶點。目前約有三分之二的治療分子以一種或多種膜蛋白為靶點，但這些只占潛在靶點的7%。藥物發(fā)現(xiàn)中的新靶點出現(xiàn)的速度快于其篩選和試驗速度，而膜蛋白依然是新藥發(fā)現(xiàn)項目中的關(guān)注重點。

膜蛋白表達面臨的挑戰(zhàn)

研究膜蛋白的結(jié)構(gòu)和功能以便鑒定和優(yōu)化藥物給實驗室?guī)砹艘幌盗歇毺氐奶魬?zhàn)。首先，膜蛋白的結(jié)構(gòu)構(gòu)象在很大程度上取決于與細胞脂質(zhì)膜的相互作用。跨膜蛋白特有三個不同的區(qū)域，包括：

全部三個區(qū)域協(xié)同作用，負責1）感測并啟動響應(yīng)外部環(huán)境的信號，或2）控制跨細胞膜的物質(zhì)交換。盡管細胞膜具有流動性，但膜蛋白在細胞膜內(nèi)的排列方向保持不變。因此，跨膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域始終處在細胞外，而胞內(nèi)段始終處在細胞內(nèi)。

由于膜蛋白需要與細胞膜緊密聯(lián)系，因此在異源系統(tǒng)中表達膜蛋白具有挑戰(zhàn)性。重組膜蛋白的細胞表達通常會因為跨膜段的疏水性而導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集和錯誤折疊。使用活細胞系統(tǒng)或來源于細胞的細胞膜制劑可幫助確保膜蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，但這些方法的應(yīng)用受到目標蛋白濃度低、受體異質(zhì)性和脂質(zhì)污染物的限制；所有這些限制因素都會造成靈敏度低和實驗差異大。

膜蛋白的抗體生產(chǎn)面臨的挑戰(zhàn)

能夠識別出膜蛋白構(gòu)象依賴性表位的抗體在藥物開發(fā)的多數(shù)階段內(nèi)都是極有價值的工具。由于它們能夠結(jié)合對功能至關(guān)重要的受體區(qū)域或檢測細胞表面的蛋白質(zhì)，因此可用于治療或診斷目的。遺憾的是，使用傳統(tǒng)方法來生產(chǎn)針對多跨膜蛋白的抗體（如G蛋白偶聯(lián)受體，GPCR）難度極大。

主要原因有以下三類：

• 絕大多數(shù)表位對細胞膜的結(jié)構(gòu)和純化有要求。通過將細胞膜剔除來獲得純凈物質(zhì)的策略通常會造成蛋白質(zhì)變性并破壞表位；雖然用表達相關(guān)蛋白質(zhì)的整個細胞進行免疫可以避免這一問題，但會大大降低對非純蛋白質(zhì)混合物的免疫反應(yīng)。
• 抗原表位由不連續(xù)的小片段組成，由于這些片段無法折疊或組裝在一起，這給標準的多肽或重組蛋白技術(shù)帶來極大障礙。
• 膜蛋白的表達往往導(dǎo)致蛋白質(zhì)含量極低，因此很難生產(chǎn)出足夠的免疫材料，而且非常耗時。

金斯瑞為膜蛋白抗體發(fā)現(xiàn)提出創(chuàng)新策略

作為抗體生產(chǎn)領(lǐng)域的先鋒和領(lǐng)導(dǎo)者，金斯瑞擁有經(jīng)驗豐富的抗體團隊。金斯瑞團隊將多年的深度優(yōu)化和最先進的技術(shù)相結(jié)合，建立了一個完善的膜蛋白抗體開發(fā)平臺，用于生成針對膜蛋白的特異性抗體結(jié)合劑和功能活性抗體。經(jīng)過適當?shù)陌悬c分析以后，我們的抗體專家將建議出定制的抗體生產(chǎn)方案，充分利用我們的一系列創(chuàng)新策略，成功實現(xiàn)膜蛋白抗體生產(chǎn)。金斯瑞在針對單跨膜蛋白（即免疫檢查點家族成員）和多跨膜蛋白（即GPCR家族成員和離子通道）制備治療性抗體先導(dǎo)物和工具抗體方面擁有豐富的經(jīng)驗和成功案例。詳情如下。

膜蛋白的相關(guān)服務(wù)

對于膜蛋白表達和純化，可查看金斯瑞在3類表達系統(tǒng)（細菌、昆蟲、和哺乳動物表達系統(tǒng)）中提供的重組蛋白表達服務(wù)。 對于膜蛋白抗體開發(fā)，可查看金斯瑞的定制單克隆和多克隆抗體開發(fā)包。

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