百舸爭(zhēng)流，多發(fā)性骨髓瘤CAR-T治療獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

毋庸置疑，靶向BCMA的CAR-T精準(zhǔn)細(xì)胞治療的出現(xiàn)，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤臨床治療甚至整個(gè)腫瘤治療都產(chǎn)生了快速、深遠(yuǎn)的影響。和CD19 CAR-T 一道，腫瘤的臨床治療前沿，正式進(jìn)入了“精準(zhǔn)，免疫，活的藥物”的階段，CAR-T技術(shù)的革新和發(fā)現(xiàn)幾乎每周都會(huì)有重大的進(jìn)展，這是傳統(tǒng)藥物所無法企及。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）以骨髓中積聚漿細(xì)胞為特征的惡性腫瘤，可導(dǎo)致骨髓衰竭、骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、腎衰竭、貧血、感染和神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率為2-6/十萬，占所有癌癥病例的 1.8％，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的 15％，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位。多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。隨著人口的不斷老齡化、以及該腫瘤的可復(fù)發(fā)性，多發(fā)性骨髓瘤是現(xiàn)在以及未來一個(gè)未被滿足的臨床需求

根據(jù)《2017年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》，多發(fā)性骨髓瘤的治療方法包括藥物治療、放射療法和造血干細(xì)胞移植等。化學(xué)治療藥物主要包括免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米、來那度胺、艾沙佐米和地塞米松等。

隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解越來越深入，以及新藥研發(fā)的加大投入，新的治療方案得到了迅速的發(fā)展。2017年ASCO 南京傳奇的LCAR-B38M CAR-T和美國(guó)藍(lán)鳥公司的BB2121披露的令人振奮的臨床數(shù)據(jù)，使得BMCA迅速成為一個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤的熱門靶點(diǎn)。目前，以BCMA為靶點(diǎn)的治療方法包括：?jiǎn)慰寺】贵w（mAbs）、雙特異抗體（BsAbs）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）以及CAR-T等。而這些治療方案中，CAR-T的反應(yīng)率和療效持續(xù)時(shí)間都大幅領(lǐng)先于其他幾類藥品形態(tài)。

抗體-藥物耦聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）由重組單克隆抗體（mAb）通過合成接頭共價(jià)結(jié)合細(xì)胞毒性化學(xué)物質(zhì)組成，不僅具有高度細(xì)胞毒性的小分子藥物的抗腫瘤效力，也結(jié)合了mAb的高選擇性、穩(wěn)定性和有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征。目前，有三個(gè)BCMA-ADC藥物處于臨床期：GSK2857916（GSK）、AMG224（Amgen）和MEDI2228（Medimmune）。其中，葛蘭素史克（GSK）的GSK2857916是目前進(jìn)展較快的一個(gè)ADC藥物，目前處于臨床2期（表1）。GSK2857916（J6M0-mc-MMAF ）是一種Fc段經(jīng)加工后的人源化抗BCMA單克隆IgG1抗體和MMAF（一種微管合成抑制劑，細(xì)胞毒藥物）的耦聯(lián)物，其與漿細(xì)胞結(jié)合后可被內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)，隨后抗體與MMAF之間的耦合被胞內(nèi)的溶酶體降解，釋放出MMAF，直接誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡。此外，GSK2857916還具有ADCC和ADCP 作用。在2017年的美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）上，GSK的 DREAMM-1的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)道在使用GSK2857916單藥治療的R/R MM 病人中取得了60%的反應(yīng)率，35例病人中，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.9個(gè)月。然而，這個(gè)藥也具有一定的副作用，包括角膜問題（63%）和血小板減少癥（57%）等。

表1. 靶向BCMA的ADC和CAR-T藥物

CAR-T療法是指通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域和T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中，使T細(xì)胞通過直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合而激活，通過釋放穿孔素和顆粒酶素等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過釋放細(xì)胞因子招募免疫細(xì)胞細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。在2017年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，南京傳奇生物（Nanjing Legend Bio）在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布了LCAR-B38M 的臨床結(jié)果。在這項(xiàng)有35名復(fù)發(fā)性或耐藥性多發(fā)性骨髓瘤患者參與的臨床試驗(yàn)中，該療法的客觀緩解率達(dá)到了100%。在最早接受治療的19名患者里，14名達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR），剩下5名出現(xiàn)部分緩解。值得一提的是，該試驗(yàn)中5名經(jīng)治超過1年的患者依舊處于sCR期。由此可見，南京傳奇生物和Bluebird&Celgene針對(duì)BCMA為靶點(diǎn)開發(fā)的CAR-T療法，對(duì)于治療多發(fā)性骨髓瘤具有比現(xiàn)有療法都更好的療效，將是治療多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)一個(gè)重要的新療法（表2）。

表2. 靶向BCMA的多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新藥物最近臨床最佳療效比較

Note:
1)CR/sCR: 完全緩解/嚴(yán)格的完全緩解；(2)VGPR, 非常好的部分緩解；(3)PR，部分緩解；(4)mOS: 中位生存期.
a: 2017ASCO 等;
b: 2018 ASCO
c: 2017 ASH
d: www.amgenpipeline.com

CAR-T藥物是有別于包括抗體藥物、ADC、重組蛋白等在內(nèi)的傳統(tǒng)生物藥物，具有“活的藥物”的特性，其治療深度和持續(xù)性是上述傳統(tǒng)生物藥物不具備的。ADC代表性藥物的緩解率是60%，未來可能需要聯(lián)合其他療法進(jìn)行治療；而CAR-T代表性藥物bb2121和LCAR-B38M的緩解率分別是94%和100%。 抗體介導(dǎo)的抗腫瘤藥物只能殺死細(xì)胞表面抗原高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，而CAR-T可以有效殺死細(xì)胞表面抗原表達(dá)量較低的腫瘤細(xì)胞，反應(yīng)深度更深。此外，CAR-T是活的藥物，在對(duì)病人治療過程中會(huì)在體內(nèi)大量擴(kuò)增，相對(duì)傳統(tǒng)的生物藥物，CAR-T具有起效快速、緩解率高和緩解時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)。

ADC藥物由于其化學(xué)毒性，在臨床應(yīng)用上具有劑量的限制，且兼具傳統(tǒng)大分子藥物的耐藥性缺陷，可能會(huì)影響其長(zhǎng)期療效。ADC藥物GSK2857916具有一定的副作用，例如角膜問題（63%）和血小板減少癥（57%）等。而CAR-T藥物，由于其“活的藥物”屬性，在體內(nèi)可根據(jù)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行體內(nèi)的擴(kuò)增，而CAR-T備受關(guān)注的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性等副反應(yīng)，隨著托珠單抗，TNF-α拮抗劑以及IL1拮抗劑的臨床應(yīng)用，可得到很好的控制。 靶向CD19的CAR-T的兩個(gè)藥物在2017年得到了批準(zhǔn)上市，而靶向CD19的ADC藥物目前還處于臨床期。 與CD19類似，BCMA也在B細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表達(dá)，但BCMA CAR-T的復(fù)發(fā)率比CD19 CAR-T明顯低，且毒性也明顯弱，LCAR- B38M具有可控的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性。

綜上所述，BCMA是一個(gè)潛力很大的治療靶點(diǎn)，針對(duì)BCMA的多種新療法都顯示了治療多發(fā)性骨髓瘤的希望。與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相對(duì)，CAR-T由于其“活的藥物”屬性，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更特異和更強(qiáng)的靶向性和殺傷力。BCMA作為一個(gè)安全性很高的靶點(diǎn)，針對(duì)BCMA開發(fā)的CAR-T藥物具有較好的安全性、優(yōu)越的有效性以及良好的市場(chǎng)前景。未來聯(lián)合用藥也是非常值得探索的。百舸爭(zhēng)流，多發(fā)性骨髓瘤臨床研究千帆競(jìng)發(fā)，CAR-T治療獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，我們期待為更多的多發(fā)性骨髓瘤患者帶來福音