血液腫瘤學的權威專家Thomas Martin教授談BCMA靶點CAR-T療法

2018年美國血液學會年會（ASH2018）于12月1日到4日在圣地亞哥舉行，在今年的會議中治療多發性骨髓瘤的CAR-T療法，BCMA靶點再次成為此次會議的焦點。

來自血液腫瘤學的權威專家Thomas Martin教授發表了他對于BCMA靶點的CAR-T療法的看法。

Thomas Martin教授

Thomas Martin教授是血液腫瘤學的權威專家，他是加州大學舊金山分校骨髓瘤項目的副主任，也是加州大學舊金山分校醫學中心成人非親屬供體移植項目的主任，同時也是加州大學舊金山分校海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心血液惡性腫瘤(血癌)臨床研究主任。他的研究領域包括開發骨髓瘤和白血病的治療方法，以及擴大骨髓移植的使用，還參與了改善從無血緣關系的供者那里接受移植的病人預后的研究。

本文內容整理來自于ASH會議采訪錄音

請您談談本屆ASH（美國血液學會）大會上靶向BCMA的CAR-T療法的成果

答：你好，我是來自美國加利福尼亞大學舊金山分校的Thomas Martin博士，現在正在2018年ASH大會上。本次大會一開始就令人欣喜，接下來的幾天，有關BCMA靶點和CAR-T療法在美國和全球的進展將有多場匯報。靶向BCMA（B細胞成熟抗原）的CAR-T（嵌合抗原受體）在治療多發性骨髓瘤上引起了轟動。我們從去年年中在芝加哥舉行的ASCO（美國臨床腫瘤協會）大會上得知，靶向BCMA的CAR-T細胞療法BB2121取得了90%-95%的總反應率，患者的無進展生存接近一年。

今天的ASH大會，我們剛聽聞了傳奇公司的研究進展。該研究在中國開展，頗為引人注目，受試多為難治性骨髓瘤患者，接受過不少于3個線程的治療。傳奇在這些中國患者中開展了靶向BCMA的CAR-T療法，實際總反應率高達88%，許多患者還達到了完全緩解。達到完全緩解的患者，無進展生存期接近2年。在藍鳥公司的BB2121研究中，MRD（微小殘留病灶）呈陰性的患者的無進展生存期約17個月。盡管對比不同的研究很難，不過可以肯定的是在研究數據上傳奇與藍鳥不分伯仲。我們很高興看到這一點。

傳奇的CAR-T有一個潛在優勢，即它是一個雙特異性抗體，能夠與BCMA分子的兩個不同部分結合。這一點使其能更好地識別腫瘤細胞，攻擊并消滅這些腫瘤細胞。因此，其研究取得了非常喜人的數據。在ASH會議上我們還將看到更多數據。朱諾公司還有斯隆凱瑟琳癌癥中心也有靶向BCMA的其他CAR-T療法，以及靶向其他的骨髓瘤細胞表面跨膜蛋白抗原的CAR-T療法。

請談談您對CAR-T療法及靶向BCMA的CAR-T療法在多發性骨髓瘤前景的看法

目前，CAR-T療法已經用于治療復發性/難治性患者，這些患者都接受過6到23個治療線程，可算是無藥可治，且其他任何療法都無法使其活過6-12個月。所以，這些CAR-T療法的確是妙手回春，我們也非常認可，一旦發現一種CAR-T療法對復發性/難治性疾病非常有效，就總想將其用于那些更易于治療的患者群體。

目前，美國和歐洲就在計劃多個臨床試驗，用靶向BCMA的CAR-T及其他CAR-T治療接受過1-3個治療線程的患者。我們也將推動將CAR-T療法用于治療新確診的患者，非常大的可能性是對新確診的骨髓瘤患者首先開展臨床試驗。我們也很高興地看到靶向BCMA的CAR-T用于治療線程更少的患者。實際上，作為一線療法或在用于復發早期，這些患者的T細胞可能更健康，對治療的反應可能更好。

目前，我的個人看法是靶向BCMA的CAR-T療法與自體干細胞移植的效力相當，甚至有望超越自體干細胞移植。我相信它將引起新確診患者的療法的重大轉變。患者先接受誘導治療，然后會接受基于CAR-T的療法，代替自體干細胞移植。我認為基于CAR-T的療法，是否需要維持措施還有待觀察，與標準的誘導療法加自體干細胞移植及維持措施相比，將取得更長的無進展生存期。所以，我對CAR-T療法充滿信心。

另外，我們不必立馬就用CAR-T療法直接替代自體移植。CAR-T療法確實比基于救助的療法效果更好，我們更希望它不需過多的維持療法仍能與基于挽救的療法相媲美。現在，我們已研制出兩代CAR-T，第三代靶向兩種抗原的CAR-T正處于計劃階段。正如我上面提到的，CAR-T療法在多發性骨髓瘤上前景光明。我認為它將重塑骨髓瘤在復發早期一線、復發晚期和挽救期的療法。

您曾推薦患者到中國接受楊森和傳奇的治療，開發CAR-T療法，您能和我們分享一下這個案例嗎？

答：那是在2017年，傳奇在ASCO大會上首次公布研究數據，我們回到加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF），心中萬分欣喜，我們意識到這對美國及全球的患者可能有深遠的影響。我們與傳奇的研究者在舊金山會面，會后我們留了聯系方式和電子郵件地址，還一起制定了共同開發下一代臨床試驗的計劃，希望將傳奇的帶到美國，帶到UCSF。

不久后，我們的一名患者Craig，目前是美國廣為人所知的患者之一，只因為他是CAR-T試驗候選名單上排在第20或30名候選人，無法獲得美國臨床試驗的資格，UCSF的一名骨髓瘤醫生就發了一封郵件給傳奇的一名研究者說明了Craig的情況。

Craig接受過非常多的治療，CD38抗體治療、以及泊馬度胺, 卡非佐米對他都不起作用，已經無計可施，他也無法參與其他臨床試驗。這名研究者打電話給傳奇的員工，發了電子郵件，問他們是否接受這名患者進入其臨床試驗。傳奇欣然同意，但要求在一到兩周內見到Craig。于是，Craig立馬動身，飛到南京，與傳奇的研究者會面，在傳奇接受了CAR-T細胞療法。從各個角度來看，他確實是一名理想的患者。其一，Craig還很年輕，身體狀況相對良好，不過，如果不接受治療因其病癥的難治性，我覺得他活不過6-9個月。但是，他很積極，很配合治療，有一個盡心盡力照料他的妻子。這樣，他們一起待在中國，在傳奇接受CAR-T治療。如今，15個月過去了，他的病癥完全緩解了。他的MRD（微小殘留病灶）很可能是呈陰性，不過由于他拒絕做骨髓穿刺，證據不足。我會試著說服他在接下來3個月做一次骨髓穿刺，證明他確實是MRD陰性。

您對靶向BCMA的CAR-T及靶向BCMA的CAR-T療法還有什么要補充的嗎？

答：對于靶向BCMA的CAR-T，我要說的還有一點是目前我們僅在難治性患者身上進行試驗。我想再次說明是如果用于沒有接受過那么多前期療法的患者，它的耐受性將更好、反應率更高也更持久。BCMA是一個很好的靶點，但還有很多其他的靶點。

未來，患者有可能接受以BCMA為靶點的CAR-T的誘導療法，其后如果復發，接受第二種靶向細胞表面不同受體的CAR-T療法，如果再復發，可能接受第三種CAR-T療法，以此類推。我們也有其他免疫療法，如雙特異性抗體、抗體藥偶聯物，接下來的3-5年我們將有幸看到這些療法在治療新確診的復發性/難治性多發性骨髓瘤患者中各自適合扮演的角色。