公司新聞 » 艾滋病毒研究進(jìn)展簡述
距離1981年美國首次報(bào)告人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥（艾滋病）已有將近40年。自那時(shí)起，該領(lǐng)域的很多科學(xué)家們潛心專研，努力尋找預(yù)防和治療的方法， 甚至也有關(guān)于治愈艾滋病患者的報(bào)道。在私人和政府機(jī)構(gòu)的支持下，每年都花費(fèi)數(shù)百萬美元來支持這項(xiàng)研究。以美國為例， 2018年和2019年通過美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）分別調(diào)配了26,945.4百萬美元和28,021.4百萬美元來支持相關(guān)的研究；此外，美國總統(tǒng)艾滋病緊急救援計(jì)劃（U.S. President’s Emergency Plan for AIDS Relief, PEPFAR）也為全球艾滋相關(guān)的調(diào)查等事宜提供資金支持。
近年來，有些報(bào)道稱，通過一些新的治療方法，患者體內(nèi)的病毒水平能在一定時(shí)間內(nèi)控制在的安全范圍內(nèi)；本篇中將回顧近年來突出的成就，并對相關(guān)發(fā)現(xiàn)是否能被開發(fā)成有用的治療工具做初步探討。
艾滋病毒研究的關(guān)鍵里程碑
a. 柏林病人（Hütter, et al., 2009）
第一個(gè)AID治愈的患者Timothy Ray Brown是艾滋病病毒陽性，他同時(shí)患有急性髓性白血病。1995年被診斷出艾滋病后，他不得不從家鄉(xiāng)美國華盛頓州的西雅圖搬到了德國柏林。多年來，他一直靠服用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來控制艾滋病毒感染。但是，在2006年，他不幸患上了急性髓性白血病。一年后，在經(jīng)歷了兩次不成功的誘導(dǎo)化療和一次鞏固化療后，他在柏林接受了兩次骨髓干細(xì)胞移植手術(shù)；很幸運(yùn)的是，他的病情得到了有效的治療，艾滋病毒感染更是被鑒定為“功能性治愈”。原來，骨髓供體具有罕見的基因突變，即CCR5 Δ32突變，該突變可以防止大多數(shù)HIV病毒株感染白細(xì)胞；因?yàn)镠IV需要與共受體CCR5或CXCR4結(jié)合，從而進(jìn)入細(xì)胞。在Tim接受移植手術(shù)近20個(gè)月后，也就是2008年，Gero Hütter博士在美國波士頓舉行的CROI會(huì)議上公開宣布這一成功治療的消息。直到今天，Tim體內(nèi)的病毒依然控制在無法被檢測到的范圍之內(nèi)，他的案例給很多艾滋患者帶去治愈的希望。
b. 倫敦病人（Gupta, et al., 2019）
2019年3月初，一份關(guān)于匿名“倫敦病人”的突破性成果在Nature雜質(zhì)發(fā)表。該患者是一名成年男性， 2003年感染HIV-1，而后于2012年末被診斷患有霍奇金淋巴瘤。與柏林病人相似，倫敦病人于2016年接受了CCR5Δ32/Δ32造血干細(xì)胞移植，并在移植16個(gè)月后停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。當(dāng)時(shí)研究人員披露這項(xiàng)研究時(shí)，患者已停止抗病毒治療18個(gè)月。事實(shí)上，該患者經(jīng)歷了兩輪基于純合CCR5Δ32/Δ32供體細(xì)胞的同種異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation , allo-HSCT），并伴以輕度化療；而不是像柏林病人那樣，一輪移植和嚴(yán)格的全身照射。該研究表明，表明單個(gè)allo-HSCT治療可能足以實(shí)現(xiàn)HIV-1緩解。
c. 抗HIV廣泛中和抗體（Mendoza, et al., 2018）
在過去的幾十年中，抗體為疾病的治療帶來了革命性的改變；在艾滋病的治療方案中，單克隆抗體也對廣泛的HIV分離株具有強(qiáng)大的中和活性。其中，對大多數(shù)HIV分離株具有高中和活性的那些被命名為廣泛中和抗體（Broadly Neutralizing Antibodies, bNAbs），并且已被用于設(shè)計(jì)抗HIV疫苗。雖然bNAbs作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的潛在替代品上具有很大的潛力，但許多臨床研究的結(jié)果表明HIV可以對bNAbs治療產(chǎn)生抗藥性。然而，在2018年，Mendoza等報(bào)道，在參加1b期臨床試驗(yàn)的9名患者中，兩個(gè)bNAb（3BNC117和10-1074的組合）組合的治療方案下，三輪給藥帶來病毒抑制的時(shí)間能達(dá)到15周，甚至超30周（中位數(shù)為21周）。該發(fā)現(xiàn)引發(fā)了一系列關(guān)于組合bNAb治療的臨床試驗(yàn)。
d. 邁阿密猴（Martinez-Navio, et al., 2019）
通過抗體輸注可以不同程度地抑制病毒復(fù)制，但艾滋病人仍需要重復(fù)輸注以維持體內(nèi)的抗體濃度。使用腺相關(guān)病毒（AAV）進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移有望實(shí)現(xiàn)單次給予AAV載體承載單克隆抗體后實(shí)現(xiàn)長期的病毒抑制, 即“功能性治愈“。腺相關(guān)病毒（AAV）是一種無害高效載體；使用腺相關(guān)AAV病毒載體一旦感染細(xì)胞，就可以使細(xì)胞無限地生成病毒載體中承載的基因所表達(dá)的蛋白。Desrosiers博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究最近報(bào)道了通過在恒河猴中使用腺病毒輔助病毒（AAV）編碼的單克隆抗體進(jìn)行HIV預(yù)防和治療的進(jìn)展。四只HIV感染的恒河猴的三聯(lián)mAb處理86周的結(jié)果顯示，一只猴子的病毒載量在三年內(nèi)維持了無法檢測的水平。進(jìn)一步的研究在另外12只猴子的身上進(jìn)行：他們將猴子分成了兩大組，使用承載了四種mAb的AAV遞送的“quad group”和使用承載了兩種mAb的AAV遞送的“bigroup”。結(jié)果表明，來自quad group的兩只猴子的病毒抑制控制在合理水平之內(nèi)。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果為AAV遞送抗HIV mAb療法提供了概念證據(jù)，給實(shí)現(xiàn)AIDS患者的功能性治愈帶去了更多的證據(jù)和希望。此外，本研究強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步了解抗藥物抗體(anti-drug antibody, ADA)對未來在人體中應(yīng)用新方法至關(guān)重要。
金斯瑞在HIV研究上的支持
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Dr. Sebastian P. Fuchs
University of Miami – Miller School of Medicine
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