2018 美國血液學會ASH (American Society of Hematology) 會議摘要

第955號：LCAR-B38M，一種靶向BCMA的CAR-T細胞療法在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中的開放式I期臨床研究的最新分析

項目：發言和海報摘要

形式：大會發言

會議：653.骨髓瘤：除移植以外的療法：包括免疫療法治療漿細胞疾病

血液病主題和途徑：
生物藥、血漿分離置換法、成年人、多發性骨髓瘤、疾病、療法、CAR-T細胞、生物工藝、技術與流程、細胞擴增、研究人群、漿細胞疾病、臨床相關、淋巴系統惡性腫瘤、免疫機制

2018年12月3日，周一，4:30 PM

20A會議廳 （圣地亞哥會議中心）

Wan-Hong Zhao, MD, PhD¹*, Jie Liu, MD¹*, Bai-Yan Wang, MD, PhD¹*, Yin-Xia Chen, MD¹*, Xing-Mei Cao, MD¹*, Yun Yang, MD¹*, Yi-Lin Zhang, MD¹*, Fang-Xia Wang, MD, PhD²*, Peng-Yu Zhang, MD, PhD¹*, Bo Lei, MD¹*, Liu-Fang Gu, MD, PhD¹*, Jian-Li Wang, MD, PhD¹*, Nan Yang, MD¹*, Ru Zhang, MD¹*, Hui Zhang, MD¹*, Ying Shen, MD¹*, Ju Bai, PhD¹*, Yan Xu¹*, Xu-Geng Wang, MD, PhD¹*, Rui-Li Zhang, MD¹*, Li-Li Wei, MD¹*, Zong-Fang Li, MD, PhD³*, Zhen-Zhen Li, PhD³*, Yan Geng, MD, PhD⁴*, Qian He, MD, PhD⁴*, Qiu-Chuan Zhuang, Msc⁵*, Frank Xiao-Hu Fan, MD, PhD⁵*, Ai-Li He, MD, PhD⁶* and Wang-Gang Zhang, MD, PhD¹*

LCAR-B38M 是一種靶向BCMA（成熟B細胞抗原）的雙特異性CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法。LCAR-B38M所用的與BCMA雙表位結合的基團具有高度親和力，在結構上不同于其他靶向BCMA的CAR。LCAR-B38M治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的臨床研究的初步結果顯示出令人鼓舞的療效以及可控的安全性（Fan et al. JCO 2017; 35:18_suppl LBA3001）。以下是我們臨床試驗在安全性和療效上的最新成果。

Legend-2研究（Clinical Trial編號NCT03090659）是一項正在進行中的，單臂開放式多中心的Ⅰ期臨床試驗，旨在評估LCAR-B38M在復發/難治性多發性骨髓瘤患者（18-80歲）中的療效。在治療開始前5天、前4天和前3天，分別給患者注射300mg/m2的環磷酰胺以清除其淋巴細胞。清除淋巴細胞5天后，分3次給患者回輸LCAR-B38M CAR-T細胞（CAR陽性細胞 劑量中位數=0.5×106cell/kg，[范圍：0.07-2×106]），劑量分別為總輸注量的20%，30%和50%。研究的首要目標是評估LCAR-B38M CAR-T細胞的安全性；次要目標是評估該療法在骨髓瘤治療中的療效。不良事件（AE）使用不良事件通用術語標準（CTCAE）v.4.03進行評級，細胞因子釋放綜合征（CRS）以Lee在Blood發表的文獻（Blood 2014; 124:188-95）所述的標準評估。療效以國際骨髓瘤工作組（IMWG）的標準進行評估。該分析所用數據均來自同一家臨床中心。

截至2018年6月25日，57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T細胞回輸。中位年齡為54歲（范圍27-72歲），這些患者此前接受過的治療的中位線數為3（范圍1-9），74%的患者入組時為Durie-Salmon分期Ⅲ期。中位隨訪時間為12個月（范圍：0.7-25個月）。

所有病人均發生了不良事件；最常見的為發熱（91%）、細胞因子釋放綜合征（90%）和血小板減少（47%）。65%的患者報告了3級及以上不良事件；其中最常見的是血小板減少（30%），細胞因子釋放綜合征（23%）和谷草轉氨酶升高（21%）。

大部分發生的細胞因子釋放綜合征為1級（47%）和2級（35%），4名患者（7%）發生了3級CRS。肝功能異常是細胞因子釋放綜合征患者終末器官損傷的最常見的表現。細胞因子釋放綜合征發生的中位時間為第9天（范圍1-19天），除1名患者外，其他患者均得以緩解，CRS發生的中位持續時間為9天（范圍：3-57天）。用藥劑量與細胞因子釋放綜合征無明確關聯；高劑量可能會有部分影響，但囿于3級細胞因子釋放綜合征的患者人數較少（僅4人，圖1A），難以得出結論。1名患者顯示了神經毒性，包括1級失語癥、情緒激動及類癲癇癥狀。

總緩解率（部分緩解率PR或更好效果）為88%（95%置信區間[CI]，76-95）。42名患者達到了完全緩解（CR）（74%；95%置信區間，60-85），2名患者達到了很好的部分緩解（VGPR）（4%；95%置信區間，0.4-12），6名患者達到了部分緩解（11%；95%置信區間，4-22；圖1B）。流式細胞檢測顯示，42名達到完全緩解的患者中， 39名患者的微小殘留病灶（MRD）呈陰性。起效的中位時間為1個月（范圍：0.4-4）。所輸入的LCAR-B38M CAR-T細胞劑量與臨床緩解未觀察到明顯關系（圖1C）。BCMA表達與臨床緩解無關聯。

中位緩解持續時間（DOR）為16個月（95%置信區間，12-未達到）。達到完全緩解的患者的中位緩解持續時間為22個月（95%置信區間，14-未達到）。到數據截止日，18名達到部分緩解或更好療效的患者（36%）病情發生進展。所有收治病人的中位無進展生存期（PFS）為15個月（95%置信區間，11-未達到），達到完全緩解的患者的中位無進展生存期（PFS）為24個月（95%置信區間，15-未達到）。中位總生存未達到。17名患者在研究期間或隨訪期間死亡；死亡原因為疾病進展（PD，14人）、疾病進展后自殺（1人）、食道炎（1人）以及肺栓塞和急性冠脈綜合征（1人）。

在大多數患者（32名）的血液樣品中檢測到LCAR-B38M峰值（≥1×104 copies/μg genomic DNA）。治療后4個月，71% 患者的外周血中檢測不到LCAR-B38M CAR-T細胞；5名患者在治療10個月后仍能檢測到CAR-T細胞。

本試驗提供了初步的概念證明，雙特異性LCAR-B38M CAR-T細胞對復發/難治性多發性骨髓瘤可能有非常高的有效性。LCAR-B38M CAR-T細胞具有可控的安全性，這與其作用機制相一致，并在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中證明了其深入且持久的療效。一項LCAR-B38M治療復發/難治性多發性骨髓瘤的1/2期臨床研究（Clinical Trial編號NCT03548207）已經在美國開展。

Disclosures: Zhuang: Nanjing Legend Biotech: Employment. Fan: Nanjing Legend Biotech: Employment.
Source：https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110548.html